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La comparación de pioglitazona vs gliburida en la insuficiencia cardiaca temprana: Perspectivas desde un estudio controlado aleatorizado de pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardíaca leve Cómo citar Giles, T. D. Elkayam, U. Bhattacharya, M. Pérez, A. y Miller, A. B. (2010), La comparación de pioglitazona vs gliburida en la insuficiencia cardiaca temprana: Perspectivas desde un estudio controlado aleatorizado de pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardíaca leve. Insuficiencia Cardiaca Congestiva, 16: 111117. doi: 10.1111 / j.1751-7133.2010.00154.x Información del autor De la Escuela de Medicina de Nueva Orleans, LA Universidad de Tulane; la Universidad del Sur de California Escuela de Medicina Keck, Los Ángeles, CA; el Takeda Global Research la Universidad de Florida Health Science Center, Jacksonville, FL * Thomas D. Giles, MD, Profesor de Medicina, Escuela de Medicina de la Universidad de Tulane, 109 de Holly Drive, Metairie, LA 70005 E-mail: tgiles4 @ cox Este estudio se ha registrado como un ensayo controlado y aleatorizado Estándar Internacional, número NCT00521742, y fue financiado por Takeda Pharmaceutical Company, Deerfield, IL. Historia de la publicación Edición en línea publicada: 11 MAY 2010 Artículo publicado por primera vez en línea el 16 abril 2010 Manuscrito recibido 4 de septiembre de del 2010; 1 revisado de marzo de del 2010; Accepted 1 de marzo de, 2010 Artículo herramientas Abstracto La pioglitazona puede causar retención de líquidos, un efecto secundario bien conocido de las tiazolidinedionas, y puede exacerbar la insuficiencia cardíaca. Los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiaca leve (New York Heart Association clase funcional I) recibieron pioglitazona (n = 151) o gliburida (n = 149) durante 1 año. El criterio de valoración principal fue el cambio en la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos. principales criterios de valoración secundarios incluyeron la comparación de la mortalidad y morbilidad cardiovascular, análisis de cambios desde el inicio en la estructura y función cardíaca mediante un ecocardiograma, y ​​el panel de lípidos. No hubo diferencia significativa en el tratamiento del cambio medio desde la línea base en la prueba de marcha de 6 minutos (2010 Wiley publicaciones periódicas, Inc. El uso de tiazolidindionas (TZD) en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedades cardiaca sintomática subyacente se ha limitado debido a la retención de líquidos dependiente de la dosis observado en algunos pacientes con estos agentes. 1,2 en pacientes susceptibles, la terapia TZD puede precipitar o exacerbar signos y síntomas de la insuficiencia cardíaca (HF), 3 aunque los datos de los estudios clínicos de los animales y sugieren que las TZD puede mejorar en lugar de disminuir la función cardíaca. 4,5 La evidencia adicional sugiere que TZDs, agentes sensibilizadores a la insulina que los niveles de glucosa en la sangre más bajo, pueden mediar mejoras en la presión arterial, la función endotelial, inflamación, y trombosis, reduciendo así el riesgo de la aterosclerosis en pacientes con diabetes tipo 2. 68 No obstante, ha habido preocupaciones recientes con respecto a una señal de posible riesgo cardiovascular (CV) con el tratamiento con TZD y el aumento del riesgo de eventos isquémicos 9 o HF 10 entre los pacientes diabéticos. En un reciente estudio, hemos demostrado que la mortalidad CV fue similar entre los pacientes con diabetes tipo 2 y la New York Heart Association (NYHA) clase II / III HF tratados durante 6 meses, ya sea con pioglitazona o gliburida, a pesar de una tasa significativamente mayor de HF grave entre las pacientes tratadas con pioglitazona. 11 Por otra parte, las evaluaciones ecocardiográficas no mostraron deterioro de la función cardíaca con cualquiera de los tratamientos. Aquí mostramos los resultados de un estudio clínico de 1 año en el que se evaluaron los efectos de la pioglitazona o gliburida para los cambios en el estado de IC en pacientes con diabetes tipo 2 y la clase NYHA I asintomático HF, una población de pacientes en consonancia con la US Food and Drug administración-aprobó el uso indicado de pioglitazona. 12 métodos Diseño y población del estudio o un ecocardiograma previo con disfunción diastólica demostrada en pacientes asintomáticos. Los pacientes con un accidente cardiovascular (por ejemplo, MI, angioplastia coronaria o injerto de derivación, angina de pecho inestable, ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular documentada) dentro de los 3 meses anteriores a la selección fueron excluidos, al igual que aquellos con clase funcional NYHA II o la historia de la clase enfermedad III o IV. Los pacientes del estudio eran o días antes de la detección na30. Los pacientes con tratamiento previo con TZD, que eran responden o no toleran el tratamiento de sulfonilurea, o que tenían uso actual o pasado de insulina fueron excluidos. El estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional local y cumplió Conferencia Internacional de Armonización orientación Buenas Prácticas Clínicas, Declaración de la Asociación Médica Mundial de Helsinki, y las regulaciones locales. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado. análisis de la elegibilidad se produjo dentro de 2 semanas de la visita de aleatorización (semana 0), por lo que los pacientes recibieron la primera dosis del fármaco del estudio. Las visitas de estudio se programaron en las semanas 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 32, 36, 40, 48, y 52 para los pacientes volver a las clínicas. En la selección, información demográfica, la historia clínica, el uso de medicación previa, signos vitales, y el peso fueron registrados, y el índice de masa corporal y el estado de la clase funcional de la NYHA fueron determinados. Un examen físico, electrocardiograma de 12 derivaciones, y la prueba de marcha de 6 minutos se completaron. Las muestras se recogieron para la determinación de la hemoglobina A1c (HbA1c) y las pruebas de laboratorio clínico. Dos pruebas de la práctica se les dio a los pacientes antes de la selección en la prueba de marcha de 6 minutos, y el ensayo se realiza por la misma persona desde el centro del investigador para reducir la variabilidad. En la visita de aleatorización, una prueba de marcha de 6 minutos y evaluaciones de calidad de vida se completaron, tomaron muestras de sangre para análisis de suero, y los signos vitales y el peso se registraron. sulfonilurea antes o sulfonilurea / metformina terapias de combinación se interrumpieron en este momento. El uso concomitante de medicamentos, el cumplimiento de la medicación del estudio, y los eventos adversos fueron evaluados durante el estudio. Se alentó a los investigadores para controlar la presión arterial de acuerdo con las directrices actuales. Los valores de glucosa en sangre fueron auto-seguimiento y la notificación en cada visita; los niveles de glucosa en plasma en ayunas fueron evaluados en la clínica, si es necesario. Todas las evaluaciones finales se completaron en la visita final (semana 52 o la hora del retiro del estudio). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a tratamiento doble ciego con pioglitazona o gliburida. Aquellos nave al tratamiento antidiabético oral de iniciarse el tratamiento con 15 mg de pioglitazona o 2,5 mg de gliburida. Los pacientes con la terapia contra la diabetes anterior se iniciaron en 15 o 30 mg QD pioglitazona o 5 o 10 mg QD gliburida, dependiendo de la dosis de sulfonilurea tomada antes de la entrada en el estudio. Además del tratamiento aleatorizado, la terapia con metformina se continuó durante los pacientes que recibieron la metformina en el cribado. El fármaco en estudio se titula por hasta 45 mg de pioglitazona o 15 mg de gliburida, según la tolerancia, para alcanzar y mantener los niveles de glucosa entre 100 mg / dl y 180 mg / dl (pinchazo en el dedo) o 70 mg / dl y 140 mg / dl (glucosa plasmática en ayunas). La insulina y la metformina se permitió como sea necesario para mantener el control glucémico. Puntos finales eventos adversos se registraron como una medida de seguridad. Además, al final del ventrículo izquierdo volumen diastólico (VTDVI), el volumen del ventrículo izquierdo de fin de sístole (VTS), el volumen sistólico y el gasto cardíaco se determinaron post hoc para un subconjunto de pacientes que tenían tanto una línea de base y la visita final técnicamente suficiente ecocardiograma registró. análisis y tabulaciones de la estadística descriptiva e inferencial de análisis de datos estadísticos se realizaron con SAS versión 6.12 (SAS Institute Inc, Cary, NC). Un total de 300 pacientes (150 por grupo de tratamiento) se estimó suficiente para alcanzar al menos el 90% de potencia para detectar la diferencia de 30 m entre los 2 grupos de tratamiento por una muestra de 2-t-test del cambio medio desde el inicio de la caminata distancia de prueba con un nivel de significación bilateral 0,05, suponiendo una desviación estándar de 80 m. El análisis por intención de tratar ded inclu-población de cualquiera de los participantes que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio aleatorizado y se utilizó para todos los análisis de criterio de valoración clínica. Los valores basales se compararon mediante un análisis de 2 vías de la varianza con términos para el tratamiento y el centro agrupados; comparaciones de tratamientos para los valores de post-basales se completaron mediante el uso de un análisis de 2 vías de covarianza con términos para el tratamiento, el centro agrupado, y el valor de línea de base (como una covariable) para las variables continuas. Las variables categóricas se analizaron mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel. estimaciones de Kaplan-Meier se calcularon para el momento de la mortalidad y la morbilidad CV; Se utilizó la prueba de log-rank para la comparación con el tratamiento en grupo. Los análisis del cambio desde el inicio hasta la última visita se calcularon utilizando el método de la última observación llevada hacia adelante. Laboratorio de Referencia Clínica (Lenexa, KS) lleva a cabo todas las pruebas de laboratorio. Los ecocardiogramas se registraron en los sitios de estudio utilizando un protocolo estandarizado y leer centralmente (BioMedical Systems, St. Louis, MO). Una DSMB a cabo revisiones periódicas parcialmente ciegos, de todos los datos de seguridad y las revisiones ciegas de todas las muertes. resultados Disposición de los participantes 234 pacientes (78,0%) completaron el estudio (Figura 1). Figura 1. HbA 1c. hemoglobina a1c . Sin embargo Características basales, al inicio del estudio, todos los pacientes tenían NYHA clase I HF calificación funcional. El uso de agentes que alteran los lípidos y diuréticos fue mayor en el pioglitazona que en el grupo de gliburida al inicio del estudio. Los diuréticos se utilizan con mayor frecuencia fueron furosemida (19,9% y 13,4%, respectivamente) e hidroclorotiazida (11,9% y 8,1%, respectivamente). Ejercicio Function29.79 a 6,42). Entre las semanas 2 y 52, se observó un ligero aumento en la distancia media cubierta en ambos grupos de tratamiento, sin diferencia al grupo de tratamiento estadísticamente significativo observado en cualquier visita de estudio (Figura 2). Figura 2. valor positivo indica un mejor efecto del tratamiento con PIO. CV mortalidad y morbilidad No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en la mortalidad o la morbilidad debida a eventos CV. No hubo muertes y 13 de 151 (8,6%) hospitalizaciones se debieron a eventos CV en el grupo de pioglitazona. Hubo 2 (1,3%) muertes y 13 de 149 (8,7%) hospitalizaciones se debieron a eventos CV en el grupo de gliburida. Parámetros ecocardiográficos Después de 1 año de tratamiento, no hubo diferencias de tratamiento estadísticamente significativas en el cambio desde el inicio en el IMVI, la FEVI, CI, o FS. En ambos grupos de tratamiento, hubo una ligera disminución en IMVI y un ligero aumento de la FEVI, lo que indica una tendencia a la mejora general (Figura 3). Figura 3. FS, la fracción de acortamiento. Otros parámetros de la función cardíaca se derivaron de los ecocardiogramas de pacientes que tenían grabaciones técnicamente satisfactorios, tanto en la línea de base y la visita final. Este análisis post hoc reveló ninguna diferencia al grupo de tratamiento al inicio del estudio o el porcentaje de cambio desde el inicio de la visita final de las medidas derivadas de VTDVI, VTS, el volumen sistólico y el gasto cardíaco (Tabla). Tabla tabla. Análisis de los índices de la función cardíaca PIO (1545 mg QD) Signs0.1 Vital (9,86), respectivamente (P = no significativo). La pioglitazona se asoció con disminuciones menores en la frecuencia cardíaca ventricular media (las diferencias de tratamiento en grupos entre pioglitazona y gliburida no fueron estadísticamente significativas, pero indican que no hay respuesta compensatoria a la disminución observada en la presión arterial. Sin clínicamente se observaron cambios relevantes para otros signos vitales o hallazgos del examen físico en los grupos de tratamiento. Lipid Parameters2.5 mg / dl, respectivamente, P = 0,040). Figura 4. PIO, pioglitazona. Endpoints0.294 adicional a 0,219). No hay variaciones consistentes se obser-ved los cambios en los medicamentos del corazón en los grupos de tratamiento. El Minnesota Living with puntuación de los cuestionarios de insuficiencia cardíaca eran casi sin cambios desde el inicio hasta la visita final en ambos grupos de tratamiento. En el grupo de pioglitazona, 10 pacientes informaron de un cambio en la clasificación de la NYHA vs 6 pacientes del grupo de gliburida. Cambio de la clase NYHA II a III se observó en 2 pacientes con pioglitazona vs 1 participante gliburida. la mortalidad cardiovascular total y la morbilidad fue de 8,6% en el grupo de pioglitazona (sin muertes y 13 de 151 [8,6%] hospitalizaciones) y el 10,0% en el grupo de gliburida (2 de 149 [1,3%] muertes y 13 149 hospitalizaciones [8,7%] ). Seguridad general uno murió de complicaciones de una úlcera de pie diabético y uno después de un accidente de tráfico. Dos pacientes tratados con gliburida murieron, uno de paro cardiaco y el otro de una hemorragia subaracnoidea. Más usuarios de pioglitazona (32 de 151 [21,2%]) que los usuarios gliburida (19 de 149 [12,8%]) informó edema; Ninguno de estos acontecimientos se consideraron clínicamente significativas. Dos pacientes (en el grupo de pioglitazona) abandonaron el estudio debido a un edema. El aumento de peso, un efecto secundario conocido de TZD, se ve más con pioglitazona que con gliburida: significa el aumento de peso fue 2.56.001) en la visita final. El aumento de peso observado en este estudio 1-año fue similar a la reportada en un período de 6 meses en estudios previos. 11 Uno de los participantes (en el grupo de pioglitazona) suspendió el estudio debido a un aumento de peso. La tasa global de eventos adversos relacionados con cardiacos-fue del 22,5% en el grupo de pioglitazona y el 18,1% en el grupo de gliburida. HF se informó de 10 pacientes tratadas con pioglitazona y 7 pacientes tratados con glibenclamida. De éstos, hospitalización por IC se produjo en 4 pacientes tratadas con pioglitazona, 2 de los cuales previamente habían HF existentes. Ninguno de los participantes en el grupo de gliburida requiere hospitalización por IC. Las evaluaciones de laboratorio transpeptidasa-glutamil) y disminuciones menores en hematocrito y hemoglobina en comparación con el grupo de gliburida. 12 Discusión El presente estudio fue diseñado para evaluar los efectos del tratamiento con pioglitazona en los síntomas de IC en pacientes con diabetes tipo 2 y la clase NYHA I HF, según lo medido por los cambios en la tolerancia al ejercicio. La tolerancia al ejercicio, medido en las semanas 2, 16, 24, 40 y 52, mediante una prueba de marcha de 6 minutos, mostró que la distancia media cubierta se mantuvo relativamente estable en ambos grupos de tratamiento durante todo el estudio y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre el 2 grupos de tratamiento. No se observaron diferencias significativas en la mortalidad CV y ​​morbilidad entre los grupos de tratamiento tampoco. Del mismo modo, las evaluaciones ecocardiográficas no mostraron cambios en la FEVI, IMVI, CI, el gasto cardíaco, volumen sistólico, o FS o en los parámetros derivados de VTDVI y VTS. Esta falta de diferenciación en el tratamiento de los parámetros ecocardiográficos se observó a pesar de más aumento de peso y una mayor incidencia de edema con pioglitazona en comparación con gliburida. Por otra parte, durante el período de las mejoras en la presión arterial, no hubo un aumento compensatorio en el ritmo cardiaco para sugerir un cambio en la salida cardiaca o función. IC grave fue reportado en 4 pacientes en el grupo de pioglitazona: 2 pacientes tenían antecedentes de IC; sólo uno tenía el evento consideraron posiblemente relacionados con el fármaco del estudio y la medicación del estudio se suspendió. La dosificación de la medicación del estudio no se ha cambiado o se ha interrumpido sólo temporalmente, para el resto de los casos. Todos los 4 eventos se resolvieron después del tratamiento. Ni HF ni ninguna otra causa relacionada con el CV-contribuyeron a la tasa de mortalidad observada en el grupo de pioglitazona, 10,13 lo que es particularmente importante dado el estimado del 20% al 30% de incidencia de mortalidad anual asociada con HF en la población diabética 1417 y la expectativa de que se esperaría que cualquier tratamiento que aumentaba el riesgo de HF no reversible para contribuir a la mortalidad general. Aunque 10 pacientes en el grupo de pioglitazona y 7 pacientes en el grupo de gliburida experimentaron tratamiento emergente HF informó como un evento adverso durante el estudio, no se observaron cambios en cuanto a la relación de progresión de la enfermedad a HF más grave vs la relación de pioglitazona tratados los pacientes tratados con gliburida pacientes que (1) recibieron diuréticos como medicación previa (63:48 pacientes), (2) tenían una historia previa de clase funcional NYHA II al inicio del estudio (24:18 pacientes), o (3) tuvo un máximo cambiar durante el estudio para la clase funcional de la NYHA II o III (10: 6 pacientes). Todas las 3 medidas revelaron una proporción similar, entre el 60% y el 76%, del número de pacientes gliburida tratados vs el número de pacientes tratadas con pioglitazona, lo que sugiere que durante el período de estudio no había mayor riesgo cardiovascular en los pacientes que reciben tratamiento con pioglitazona comparado con los que recibieron terapia de gliburida. El uso de medicación concomitante de la diabetes fue similar entre los 2 grupos de tratamiento de pioglitazona vs gliburida, con la excepción de las preparaciones de insulina (15,9% frente a 8,1%) y metformina (50,3% frente a 46,3%). concomitante con insulina y el uso de metformina fueron mayores en pacientes tratadas con pioglitazona debido a la aparición más lenta de los efectos de disminución de la glucemia de pioglitazona en relación con la gliburida, y se necesitan agentes antidiabéticos orales adicionales para lograr el control glucémico. Sin embargo, nuestro estudio demostró la misma tendencia en los cambios de medicación CV en ambos grupos de tratamiento durante el ensayo. Estudio Limitations30 m entre los grupos de comparación en lugar de una diferencia máxima de 11,7 m entre los 2 grupos de tratamiento en nuestro estudio. Recientemente se ha sugerido que esta prueba puede ser de mayor valor en pacientes con enfermedad cardiaca más avanzada que en los matriculados en nuestro estudio. 19 conclusiones En resumen, el tratamiento con pioglitazona no afectaron negativamente a la tolerancia al ejercicio o la función cardíaca significativamente en pacientes con clase funcional NYHA I HF, aunque los pacientes del grupo de tratamiento con pioglitazona tenían un estado de enfermedad más grave al inicio del estudio, y más aumento de edema y de peso desarrollado entre los usuarios de pioglitazona . De hecho, las medidas de la función cardíaca se han mejorado modestamente desde la línea base para ambos tratamientos. La pioglitazona fue bien tolerado y el perfil de seguridad global fue comparable a la gliburida. Nuestros datos sugieren que cualquier pioglitazona puede tener implicación en el desarrollo de la IC es tratable y reversible. Por otra parte, estos resultados son consistentes con las recomendaciones de prescripción de la American Diabetes Association Heart Association / American para su uso TZD en pacientes con clase funcional I o II HF o un mayor riesgo de la IC congestiva, a saber, que el tratamiento con TZD debe iniciarse con la dosis más baja disponible y se ajusta gradualmente a efecto terapéutico, mientras se monitoriza la evidencia de aumento de peso o edema. 1 Expresiones de gratitud Agradecimientos: Centro de Desarrollo, Inc.). Dres Giles, Elkayam, y Miller han servido en las juntas asesoras, recibió el apoyo de donaciones y / o recibido honorarios por servicios de consultoría de Takeda. Dr. Bhattacharya es un empleado anterior de Takeda, y el Dr. Pérez es un empleado de Takeda, el patrocinador del estudio. Los autores desean agradecer a la Dra Amy Yuping Xia y D. Andrew Roberts para proporcionar la redacción médica y la Sra Angela Lista para la edición de asistencia en la preparación del manuscrito. referencias Nesto RW. Campana D. Bonow RO. et al. tiazolidindiona uso, retención de líquidos e insuficiencia cardíaca congestiva: una declaración de consenso de la American Heart Association y la American Diabetes Association. Circulación. 2003; 108. 2941 2948. CrossRef, PubMed, Web of Science veces citado: 252 Tang WH. Francis GS. Hoogwerf BJ. et al. La retención de líquidos después del inicio del tratamiento con tiazolidinedionas en pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca crónica establecida. J Am Coll Cardiol. 2003; 41. 1394 1398. CrossRef, PubMed, CAS, Web of Science veces citado: 71 Giles TF. Sanders GE. 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